Weil se narodil 6. srpna 1900 v Praskolesích na Berounsku jako druhorozený syn v rodině židovského továrníka. Po maturitě na Filozofické fakultě Univerzity Karlovy vystudoval slovanskou filologii a srovnávací literaturu. Studia v roce 1928 zakončil doktorátem. V disertační práci se mimo jiné věnoval Gogolovi a anglickému románu 18. století.

Od roku 1922 Weil několikrát navštívil Sovětský svaz. V letech 1933–1935 zde dokonce působil jako překladatel především marxistické literatury a jako publicista. Situace v Sovětském svazu se Weilovi stala podkladem pro několik reportáží, v nichž kombinoval fakta s beletristickými postupy. Výsledkem Weilovy „sovětské zkušenosti“ je kniha reportáží
Češi stavějí v zemi pětiletek (1937), ale především dokumentární román
Moskva-hranice (1937), který se řadí mezi nejvýraznější české literární kritické reflexe stalinského režimu.
Původně vřelý Weilův vztah k Sovětskému svazu postupně ochladl. Po zavraždění sovětského politika Sergeje Kirova v roce 1934, kdy začal Stalin s Trockým bojovat o vedoucí pozici ve straně, se Weil v Rusku ocitl na nejisté půdě. Byl dokonce vyloučen z komunistické strany a poslán za trest jako tiskový pracovník do kyrgyzské kolonie Interhelpo a do tábora při stavbě balchašského kombinátu v Kazachstánu. Po půl roce převýchovy se Weil směl vrátit zpátky do Československa. Okolnosti zapojení Weila do spiknutí kolem Sergeje Kirova a jeho následná deportace do Střední Asie nebyly nikdy plně vysvětleny. Tyto události však byly zlomovým bodem pro Jiřího Weila, který opustil svět politiky a začal se plně věnovat psaní.
V roce 1935 se Weil vrátil do Prahy a až do roku 1938 pracoval v Židovském muzeu v Praze. Po mnichovských událostech v říjnu 1938 zařídili Jiřímu Weilovi přátelé útěk do Anglie, Weil se však nedokázal přimět k odchodu.
Za okupace Weil jako Žid unikal perzekuci. Nejprve vstoupil do smíšeného manželství. V listopadu 1942, kdy měl nastoupit do transportu Židů, se rozhodl pro jiné řešení – zinscenoval sebevraždu a až do konce druhé světové války žil v ilegalitě.
V prvních letech protektorátu se Weil věnoval psaní románu o středověkém orientálním lžiprorokovi
Makanna – otec divů, který v sobě spojuje tradiční evokativní historický román s podněty reportáže. Tento román byl vydán v roce 1946 v nakladatelství Evropský literární klub, kde Weil až do roku 1949 působil na pozici vedoucího redaktora.
Po konci války se Weil začlenil znovu do kulturního života. V letech 1943 až 1948 redigoval
Literární noviny. V letech 1950 až 1958 byl také vědeckým pracovníkem Státního židovského muzea v Praze, kde mimo jiné podnítil výstavu kreseb terezínských dětí.
Od roku 1948 se Jiří Weil zaměřil především na židovskou tematiku. V roce 1948 publikoval knihu
Život s hvězdou, v níž prohloubil psychologickou kresbu svých postav a existenciální postavení člověka v nelidském světě. Román
Život s hvězdou doboví kritici odsoudili jako „dekadentní, existenciální, vysoce subjektivní produkt zbabělé kultury“. Tato kniha byla ostře kritizována jak z ideologického, tak náboženského hlediska, a byla dokonce zakázána.
V padesátých letech dvacátého století Weil pracoval na románu
Na střeše je Mendelssohn, jehož leitmotivem je krutá absurdita antisemitismu. Tento román mohl vyjít až v roce 1960, tedy rok po Weilově smrti (zemřel na leukémii). Po Weilově smrti vyšel také soubor próz
Hodina pravdy, hodina zkoušky (1966) a pokračování románu Moskva-hranice nazvané
Dřevěná lžíce (1991), jehož rukopis byl Weilovi zabaven při policejní prohlídce v redakci Evropského literárního klubu v roce 1949.
Činorodost Jiřího Weila byla opravdu pestrá. Přispíval také do časopisů
Den,
Kmen Kvart,
Panoráma,
Host,
Avantgarda,
Rozpravy Aventina nebo do
Literárních novin.